L’optimisation du mélange de poudres avec le MicroNIR PAT-W :   détection de fin de mélange en temps réel, sans étalonnage, Quality by Design (QbD) validée.  

Dans la fabrication des formes orales solides (comprimés, gélules), le mélange de poudres est une étape critique pour l’uniformité du produit fini. En recherche et développement (R&D), la question centrale est simple : combien de temps faut-il mélanger et comment passer de la R&D à la production en maintenant les mêmes conditions  ? Pour y répondre Fondis Electronic propose le MicroNIR PAT-W, un spectromètre proche infrarouge (NIR) miniaturisé sans fibre optique, conçu pour les mélangeurs rotatifs.

Du temps de mélange imposé au point de fin mesuré, combien de temps faut-il mélanger ?  

Si l’efficacité d’un mélange dépend des propriétés des particules, de la géométrie du mélangeur, du taux de remplissage, de la vitesse de rotation et de la durée, alors comment être sûr du temps de mélange ? Une durée trop courte peut laisser un mélange non homogène. Une durée excessive impacte la productivité et, selon la formulation, peut favoriser une ségrégation ou une lubrification excessive.  Aujourd’hui, cette décision repose souvent sur l’expérience ou sur des prélèvements ponctuels à la sonde. Malheureusement, ces prélèvements ne renseignent que sur l’homogénéité à l’instant T et n’apportent pas de visibilité entre deux mesures. Cela introduit un risque de perturbation du lit de poudre et de ségrégation, dû à la pénétration de la sonde dans le mélange.

Conçu pour les mélangeurs en rotation, le MicroNIR PAT-W tourne avec le mélangeur et acquiert des spectres en temps réel, sans prélèvement. Un capteur gyroscopique intégré permet de déclencher la mesure lorsque le spectromètre est orienté vers le bas, au moment où la poudre entre en contact avec la fenêtre de mesure. L’évolution de ces spectres identifie le point de fin de mélange.

Comment détecter le point de fin de mélange sans étalonnage quantitatif préalable ?

Pour détecter la fin d’un mélange, il n’est pas nécessaire de doser chaque constituant. La méthode qualitative utilisant l’indicateur Moving Block Standard Deviation (MBSD) mesure la variabilité des spectres à chaque rotation. Tant que le mélange évolue, elle reste élevée. Lorsque les spectres deviennent semblables, l’indicateur se stabilise : c’est le point de fin du mélange. Aucun modèle d’étalonnage quantitatif n’est requis pour cette approche.   Lors de la phase de validation, quelques analyses de référence (par échantillonnage traditionnel et analyse HPLC ou UV) restent nécessaires. Elles confirment que le plateau du MBSD correspond bien à un mélange homogène au sens réglementaire, conformément aux recommandations de la FDA sur les procédures NIR.

Visualisation de la fin du mélange avec le MBSD

  Suivi MBSD de l’homogénéité  

Des mélanges binaires placebo à base de lactose, lubrifiés au stéarate de magnésium (0,25 à 5 % m/m), ont été suivis dans un mélangeur par retournement Cyclops Lab (IMA) à 10 tr/min. Le MBSD diminue puis se stabilise sur un plateau. Le point de fin est atteint, dans ces conditions, autour du bloc B26.

Consolider la décision : le plateau est atteint, mais le mélange reste-t-il stable ?  

Une fois que le MBSD indique qu’un plateau est atteint deux questions se posent : la stabilité se maintient-elle si la cuve continue de tourner ? Une dérive tardive apparaît-elle ?  Pour cela, deux outils complémentaires peuvent être utilisés :

• Le F-test mobile qui compare la variabilité de blocs de spectres successifs pour vérifier que le plateau reste stable après le point de fin de mélange.
• Le T² de Hotelling qui suit l’évolution globale des spectres par rapport à un profil de référence et peut, dans certains cas, signaler une dérive tardive. Par exemple, le début d’une ségrégation lors d’un mélange prolongé.

Utiliser le point de fin pour comprendre et optimiser le procédé  

Identifier la fin du mélange est une première étape. Le suivi du signal permet de comprendre et visualiser comment le mélange évolue et quand il atteint son homogénéité. Il est ensuite nécessaire de comparer plusieurs essais et d’étudier trois paramètres :

• Le taux de remplissage : défini quelle quantité de poudre est la plus adaptée à l’obtention d’un mélange homogène.
• La vitesse de rotation : détermine une vitesse donnée et le nombre de rotation idéal pour atteindre la fin du mélange.
• Introduction des ingrédients : défini l’impact de l’ordre d’introduction des composants sur le mélange.

Ces essais identifient les conditions optimales afin d’atteindre le point de fin de mélange le plus rapide et stable possible.

Cas industriel :

Sur un mélangeur double cône de 500 kg, le mélange était historiquement conduit pendant 15 minutes, soit environ 430 rotations. Le suivi au MicroNIR PAT-W a situé la fin du mélange après environ 150 rotations. Ce résultat retrouvé sur deux lots, permet une réduction d’environ 65 % du nombre de rotations à vitesse constante (environ 29 tr/min), soit environ 5 minutes au lieu de 15.

Pourquoi ne pas mesurer directement en production ? comprendre d’abord, confirmer ensuite  

Commencer les mesures en R&D permet de comparer plusieurs conditions sur de petites quantités évitant ainsi la mobilisation des lots industriels. Les analyses de référence vérifient que le plateau correspond à un mélange satisfaisant.  En production, le mélangeur et les quantités changent. Le même temps ou le même nombre de rotations ne donnera pas forcément le même résultat. Le suivi NIR sert à confirmer la fin du mélange à cette échelle et à ajuster les conditions, si nécessaire, permettant ainsi une compréhension de cette étape.

Un procédé mesuré, compris et maîtrisé  

Alors que beaucoup de conditions de mélange trouve leurs origines dans les habitudes, le Quality by Design (QbD) propose une autre approche : Comprendre et maîtriser, la qualité dans le procédé pour garantir la qualité du produit, plutôt que de la contrôler en fin de production.  Pour le mélange de poudres, cela consiste à comprendre comment les paramètres, comme le taux de remplissage, la vitesse, ou l’ordre d’introduction (paramètres critiques du procédé, CPP) influencent l’uniformité (attribut critique de qualité, CQA). Avec le MicroNIR PAT-W, le mélange devient un procédé mesuré, compris et maîtrisé.